Modulación de receptores p2x por metales traza y su función en la plasticidad sináptica.

Abstract

Los receptores purinérgicos se distribuyen ampliamente en el organismo; en el sistema nervioso el ATP es un transmisor en sinapsis periféricas y centrales. En el hipocampo, se han identificado receptores purinérgicos, pero su relación con la plasticidad sináptica y en particular con la potenciación de larga duración (LTP) no está dilucidada. Los receptores punnérgicos del tipo P2X son modulados in vitro por metales traza como zinc y cobre, los que son almacenados en vesículas y secretados al espacio sináptico; se postula que podrían modular la plasticidad sináptica. En esta tesis me propuse investigar el papel de los receptores P2X en la inducción de la LTP en el área CAl del hipocampo de rata y el rol del zinc en la plasticidad sináptica. La aplicación exógena de ATP produce un efecto bifásico sobre la inducción de la LTP; mientras 0,1 y 1 1.tM ATP facilitan la LTP, 5 y 10 jtM de ATP la inhiben. Este efecto bifásico involucra principalmente la activación de receptores purinérgicos postsinápticos, ya que experimentos paralelos demostraron que ATP no cambia la probabilidad de liberación de neurotransmisor después de la inducción de la LTP. Por otro lado, un antagonista de algunos receptores P2X, ATP oxidado (oATP), reduce la acción de ATP sobre la LTP. Agonistas que activan preferentemente otros receptores purinérgicos, como los receptores P2Y o de adenosina, no remedan el efecto de ATP en la LTP. Además, ATP 5 j.tM inhibe la transmisión sináptica evocada por estimulación eléctrica, efecto que es esencialmente presináptico e insensible al bloqueo por oATP. Este último efecto es imitado por adenosina. Zn2también modula la inducción de LTP de manera bifásica; potenciando entre 10 y 50 jiM, e inhibiendo a 100-300 VLM. El efecto facilitador de la LTP por Zn 2es postsináptico y es bloqueado por oATP, lo que permite postular la participación de receptores P2X sensibles a este antagonista en esta modulación. Además, Zn 2 5 .tM, que por sí mismo no modula la LTP, desplaza la curva concentración-respuesta del ATP hacia la izquierda. Este hallazgo evidencia una interacción sinérgica entre ATP y Zn 2 . Por otro lado, la facilitación por Zn2requiere la activación de receptores NMDA, pues AP5, un antagonista selectivo de estos receptores, disminuye el efecto de Zn 2tsobre la LTP. Las corrientes macroscópicas evocadas por ATP que se obtuvieron en neuronas piramidales del área CAl del hipocampo apoyan la participación de receptores purinérgicos P2X en la excitabilidad de estas neuronas, aunque estos resultados son aún preliminares. Estos hallazgos reafirman la participación de receptores purinérgicos y el rol de metales traza en la plasticidad sináptica en el hipocampo. Este trabajo aporta nuevos antecedentes celulares sobre la modulación de los receptores P2X por metales traza en rebanadas de hipocampo, lo que permitiría en un futuro cercano evaluar el rol de estos receptores y los metales traza en la conducta animal.